对初始治疗无反应及缓解后复发是急性髓系白血病（AML）治疗中面临的最大挑战之一。研究显示，老年AML患者约有50-60%对初始治疗无反应，约有80-90%在达到完全缓解（CR）后疾病复发；年轻患者约有20-40%对初始治疗无反应，约有50%在达到CR后疾病复发1-2。近年新型靶向药物的上市， 为AML 患者的疗效提升带来新的曙光。 本文邀请浙江大学医学院附属第一医院娄引军教授分享一例IDH1突变AML老年患者，该病例接受维奈克拉联合阿扎胞苷诱导治疗未达CR，后采用艾伏尼布联合维奈克拉、阿扎胞苷方案，快速达到MRD阴性CR，且患者耐受性良好，如正常人一样生活。同时，本文特邀浙江大学医学院附属第一医院金洁教授点评病例。 患者：男性，75岁，主因“反复发热1月余”于2022-08-21入院 患者1月前受凉后出现发热，自测体温39摄氏度，热起时畏寒寒战，伴胸闷气急，伴乏力纳差，无咳痰，无腹痛腹泻，无恶心呕吐，无头痛，于外院就诊，查血常规示“WBC：4.71×109/L，CRP：75.8mg/L”，遂住院予静脉抗感染治疗，患者体温正常后出院。出院后患者无明显诱因下再次出现发热，呈周期性，每日傍晚出现发热，体温约38摄氏度，热起时感乏力纳差，后逐渐出现伴尿痛，无尿频尿急，无尿黄尿红，排便时感刺痛，伴牙龈出血，伴消瘦，无咳嗽咳痰，无恶心呕吐，无头痛等不适，家中自服布洛芬退热，头孢抗感染，无明显缓解，遂于2022-08-19至医院就诊。查血示：血常规：WBC：12.6×109/L，Hb：131g/L，PLT：141×109/L。血生化：Cr：155 μmol/L。PSA：7.20 ng/ml。 2022-08-19行骨髓穿刺检查，提示急性白血病可能（具体报告未见），为求进一步诊治，拟“急性白血病”收住入院。 2022-08-21骨髓常规：有骨髓小粒，有核细胞量明显增多。单核细胞系统增生明显活跃，原单+幼单占60%，其余各系增生受抑制。巨核细胞数量增多，全片共见250个，可见多圆核巨核细胞，畸形血小板。NAP阳性率15%，积分32分。阳性对照80%，积分300分。POX（+）, SB（+）， NSE（+），NAF不显色，PAS（-），SE（-）。诊断意见：骨髓象考虑急性白血病， 形态学似AML-M5b。建议做免疫分型和染色体等检查。 免疫分型：原始髓系细胞群约占非红系细胞的18.7%（表达CD117、CD33、CD13、HLA-DR、CD38（弱）、CD123），幼稚单核细胞群约占非红系细胞的66.63% （表达CD33、CD13、HLA-DR、CD38(弱）、CD64、CD300e、 CD56、 CD14（部分）、CDI1b（部分））, NGS基因突变：见下图 病例小结：75岁，初诊AML；有反复发热，肌酐高；NPM1，IDH1，DNMT3A， KRAS 突变。 2022-08-30：患者选用阿扎胞苷+联合维奈克拉诱导方案。诱导期间仍有反复发热。 2022-09-12：复查骨髓穿刺结果：单系增生明显活跃，原幼单占46%，成单占11%，提示没有CR。 2022-09-14：起予以IDH1抑制剂艾伏尼布靶向治疗。艾伏尼布再诱导期间仍有反复发热，血三系减少。 2022-09-27再次复查骨髓穿刺结果：粒系增生受抑制，红系增生活跃，成熟淋巴细胞比例明显降低，形态无殊。单核细胞系统原单+幼单占44%，成单占28%。巨核细胞数量中等。 2022-09-30：行艾伏尼布+阿扎胞苷（120mg d1-d7）+维奈克拉治疗 三联治疗后体温恢复；阿扎胞苷用药一周后出院，继续维奈克拉+艾伏尼布；出院后血三系开始恢复。 2022-11-22：复查骨髓穿刺结果：有核细胞量中等量，粒系增生欠活跃，以中幼粒及以下阶段增生为主。红系增生明显活跃，以中晚幼红细胞增生为主。成熟淋巴细胞比例减低，形态无殊。成单细胞比例占3%，稍可见幼单样细胞比例占2%。疗效评估：CR。 血常规：WBC 7.02×109/L，Hb 127g/L，Plt 324×109/L 流式结果：MRD阴性 后续治疗：艾伏尼布+维奈克拉+阿扎胞苷日间巩固治疗。患者仍处于CR，一般情况良好，可以正常人一样生活。 AML耐药机制复杂，联合治疗是重要策略。AML是血液恶性肿瘤中预后最差的类型之一，相比其他血液肿瘤，AML的10年总生存（OS）率提升仍不够明显3。AML疗效不佳背后的原因复杂，可能包括：1）AML异质性较强，化疗等传统治疗药物存在多种耐药机制；2）化疗等传统手段可能无法彻底清除携带起始突变的白血病干细胞（LSC），导致疾病易复发4；3）AML肿瘤代谢环境变化，白血病细胞的代谢代偿可能导致治疗耐药5。近年来，AML治疗领域诞生众多的新型药物，其中靶向治疗领域取得较大进展，为提高AML的近期及远期疗效带来更多机会6。新型药物与传统治疗手段联合，不同作用机制的新型药物联合，强强联手可能形成机制互补，协同增效，有效克服传统治疗的耐药机制，进一步提升治疗效果。 艾伏尼布联合方案是IDH1突变AML的重要治疗选择。该IDH1突变AML患者选用艾伏尼布+阿扎胞苷+维奈克拉治疗，快速达到MRD阴性的完全缓解，且耐受性良好。该病例提示艾伏尼布+阿扎胞苷+维奈克拉可能是IDH1突变AML的重要治疗选择。2022 ASCO大会公布数据显示7：艾伏尼布联合维奈克拉、阿扎胞苷治疗髓系恶性肿瘤疗效显著，总缓解率（ORR）达到100%，中位无事件生存期（EFS）和中位OS分别为36和42个月，24个月OS率为71%。 艾伏尼布的作用机制独特，靶向肿瘤代谢途径，快速抑制2-HG产生，诱导正常分化，与传统治疗药物可实现协同互补8，克服传统治疗药物的耐药机制，从而实现疗效提升。此外，有研究表明IDH1是AML的起始突变，通常发生在早期的白血病干细胞（LSC）阶段，传统治疗手段可能无法彻底清除，需要艾伏尼布等靶向治疗精准抑制，从而带来深度持续的疾病缓解9-11。 艾伏尼布获权威指南一致推荐。目前艾伏尼布方案已获中华医学会、NCCN、CSCO等国内外多项权威指南一致推荐12-13，作为IDH1突变 AML患者的首选治疗方案。期待未来相关靶向药物能够为广大复发难治性AML患者带来更多生存获益和更好的生活质量。 金洁 教授 医学博士，教授，博士生导师 享受国务院特殊政府津贴，全国卫生系统先进工作者 浙江大学医学院附属第一医院血液科名誉主任 浙江大学血液肿瘤（诊治）重点实验室主任 国家卫健委临床重点学科-浙一医院血液学科带头人 浙江省血液病临床医学研究中心主任 浙江大学癌症研究院恶性血液病基础与临床研究负责人 浙江省重点创新团队-白血病基础与临床研究创新团队带头人 中国女医师协会血液学专委会主任委员 抗癌协会血液疾病转化医学前任主任委员 中国医师协会血液学会常务委员 中国医师协会整合血液学会副主任委员 CSCO抗白血病联盟副主任委员 CSCO抗淋巴瘤联盟常务委员 海峡两岸血液学会常务委员 中国健促会血液学会常务委员 浙江医学会血液学分会前任主任委员 浙江省医师学会血液学分会会长 在Lancet Oncology、Cell、Blood、Leukemia、JHO等SCI收录杂志上发表学术论文280余篇，以第一获奖人获得国家科技进步二等奖1项、浙江省科技进步一等奖2项 娄引军 教授 主任医师，硕士生导师 浙江大学医学院附属第一医院血液科 浙江大学医学院附属第一医院博士 2006-2009 法国巴黎居里研究所 博后 2016.5-2016.9 迈阿密大学米勒医学院血液科 访问学者 主持国家自然科学基金2项及省自然1项，参与多个临床研究的设计，其中以通讯/第一作者发表SCI论文30余篇； 目前主要研究方向急性白血病临床和基础科学研究工作。 参考文献： 1.Mangan J , et al. TherAdv Hematol. 2011; 2(2):73-82. 2.RÖLLIG C, et al. Acute Myeloid Leukemia. Springer International Publishing, 2021. 3.Pulte D, Jansen L, Brenner H. Blood Cancer J. 2020 May 13;10(5):56. 4.Ding, L., Ley, T., Larson, D. et al. Nature 481, 506–510 (2012). 5.Culp-Hill R , D'Alessandro A , PietRAS E M . Trends in Molecular Medicine, 2020. 6.Kantarjian et al. Blood Cancer Journal (2021) 11:41 7.Curtis Andrew Lachowiez. et al. Journal of Clinical Oncology 40, no. 16_suppl (June 01, 2022) 7018-7018. 8.Popovici-Muller J, et al. ACS Med Chem Lett. 2018; 9(4):300-5. 9.Gruber et al., 2022, Cell Reports 40, 111182 10.Miles L A , Bowman R L , Merlinsky T R , et al]. Nature, 2020, 587(7834):1-6. 11.Clarke M F . New England Journal of Medicine, 2019, 380(23):2237-2245. 12.中国临床肿瘤学会（CSCO）恶性血液病诊疗指南.2022. 13.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines)for Acute Myeloid Leukemia. 2022. 病史概述
融合基因：未检测到相关融合基因
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